Nat Commun：新研究鉴定出蛋白酶体降解受损的蛋白时产生的免疫肽

作为活细胞的废物系统，蛋白酶体（proteasome）不仅能粉碎废弃或受损的蛋白，还能通过产生蛋白片段---所谓的免疫肽（immunopeptide）---来识别受病毒感染的细胞或癌细胞，从而为免疫系统提供支持。

在一项新的研究中，德国马克斯-普朗克多学科科学研究所（MPI）的Juliane Liepe领导的一个国际研究团队在实验室中模拟了蛋白酶体降解蛋白的过程，并对产生的免疫肽进行了鉴定和定量确定。未来，由此产生的数据集可能有助于预测免疫肽，并开发出针对传染病或癌症的新型疫苗。相关研究结果于2024年2月7日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Protein degradation by human 20S proteasomes elucidates the interplay between peptide hydrolysis and splicing”。

循环经济和回收利用是当今世界的热门话题。活细胞已经完善了我们日常生活中经常无法顺利进行的工作。蛋白酶体---细胞回收工厂---分解不再需要或有缺陷的蛋白。由此产生的肽可以作为新蛋白的成分，也可以被带到细胞表面，作为免疫系统的“信号旗”。

某些免疫细胞会检查这些肽“信号旗”是内源性的还是外来的。它们能识别陌生的肽，并知道：“这里出问题了！”Liepe解释说，“因此，我们免疫系统的细胞可以区分健康细胞和受感染细胞或癌细胞。然后，免疫系统就能消灭受感染的细胞或癌细胞。”

聚焦回收

然而，蛋白酶体不仅能将蛋白分解成更小的肽。它还能重新组合多个肽。这一过程被称为肽拼接（peptide splicing）。展示给免疫系统的大量肽就是这样的拼接变体。

Liepe及其团队对哪些拼接肽有助于免疫防御以及蛋白酶体根据哪些规则生成这些肽特别感兴趣。Liepe解释说，“例如，如果我们知道癌细胞向免疫系统展示的拼接肿瘤肽，将来就有可能利用这些肽进行免疫治疗。要做到这一点，我们需要知道蛋白酶体产生哪些特定的肽，以及它们的意义。”

为了更好地了解这种肽拼接过程，这些作者利用实验室实验展示了蛋白酶体如何降解完整的蛋白，并对产生的肽进行了定性和定量测定。

在这个庞大的项目中，Liepe团队与来自弗朗西斯-克里克研究所、英国伦敦国王学院、新加坡国立大学的科学家，以及马克斯-普朗克多学科科学研究所的Stefan Becker团队、Ashwin Chari团队和Henning Urlaub团队密切合作。在实验室条件下，他们共同生成了已知最大的由蛋白酶体降解蛋白时产生的肽的数据集。

除了生化实验和质谱方法外，这些作者还使用了计算方法，其中一部分基于机器学习。Liepe介绍说，“其中，我们开发了新的计算机程序来识别和定量确定非拼接肽和拼接肽。”

完全不是随机的

在这些数据的帮助下，这些作者发现了蛋白酶体的一些秘密。肽的切割和拼接都不是偶然发生的。Michele Mishto解释说，“我们发现，蛋白酶体更喜欢处理某些蛋白区域。”

Wai Tuck Soh 报告说，“这部分上是由于蛋白酶体偏好特定序列的蛋白成分。”Hanna Rötschke补充说，“我们还发现了区分拼接肽和非拼接肽的明显特征。”

Liepe 说，“如果我们知道蛋白酶体如何产生免疫肽，我们就能预测肽拼接。将来，这些预测反过来又能帮助开发出新型的癌症或传染病疫苗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Wai Tuck Soh et al. Protein degradation by human 20S proteasomes elucidates the interplay between peptide hydrolysis and splicing. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45339-3.

Researchers identify peptides produced by the proteasome that degrade damaged proteins
https://medicalxpress.com/news/2024-02-peptides-proteasome-degrade-proteins.html